病例讨论| 华山脑胶质瘤MDT Tumor Board Case Review Ⅵ

Tumor Board Case Review Ⅵ

——促纤维增生／结节型髓母细胞瘤

Huashan Glioma Center Multi-Disciplinary Team

往期回顾

说明：本病案资料仅供医学教学用途，代表华山脑胶质瘤MDT团队观点，如有不尽完善之处，欢迎医学同道斧正。医生在黑暗中寻求光明，是刀尖上的舞者，希望能够得到社会的尊重、理解和信任。

病例介绍

患者，男性，19岁，因“头痛头晕3月，下肢乏力1月”入院。患者自3月前因无明显诱发因素出现头晕、头痛等症状于我院就诊，当时一般情况可，神清，四肢肌力V级，病理征阴性。头颅CT平扫和MRI平扫加增强示“右额、右小脑表面、小脑蚓部、左小脑桥脑臂、胼胝体膝部等处多发占位（图1），性质待定”，建议家属手术切除其中一个较为表浅的右额病灶，以明确病理性质，但家属考虑患者年纪轻，无特殊症状，没影响生活，拒绝行手术治疗，遂定期随访。1月前患者出现下肢乏力，同时伴有腰背部疼痛，查体示双下肢肌力约IV级，病理征阴性，无深、浅感觉障碍，即复查头颅及脊髓MRI，提示“颅内多发占位同前，但右额叶病灶较前增大，同时脊髓C2-T11见多发增强病灶（图2）”，后颅病灶核磁共振波谱（MRS）分析示CHO/NAA比值1.5-1.9（图3）。考虑到颅内多发病灶的鉴别，查寄生虫血清学抗体示“曼氏裂头蚴弱阳性”；全身PET-CT扫描提示“颅内多发稍高密度影（右额、左桥臂、小脑半球、小脑引部、胼胝体膝部），FDG代谢欠均匀（部分代谢高），T9椎管内局灶性FDG代谢增高（图4），在排除脱髓鞘疾病基础上，考虑肿瘤性病变，未见颅外FDG代谢异常增高灶。” 考虑患者的临床症状呈进行性加重，结合上述影像学表现，考虑胶质瘤伴多发播散可能性大，建议患者手术切除一个病灶明确病理性质。

术前影像学检查

患者3月前行头颅CT及MRI提示“右额、右小脑表面、小脑引部、左小脑桥脑臂、胼胝体膝部等处多发占位”，术前诊断考虑胶质瘤伴多发颅内、椎管内多发转移可能大。

图1. 头颅CT提示右侧额叶、小脑蚓部、左侧桥臂及胼胝体膝部稍高密度影，MRI提示T1等低信号，T2稍高信号，DW1稍高信号，各病灶增强信号不均一。

图2. 患者发病2个月后复查头颅及脊髓MRI提示：右侧额叶病灶较前增大；脊髓C4至T11多发异常增强信号，考虑椎管内肿瘤转移。

图3. 左桥小脑臂病灶MRS提示CHO/NAA1.56-1.93，提示肿瘤性病变。

图4. 颅内多发稍高密度影（右额、左桥臂、小脑半球、小脑引部、胼胝体膝部），FDG代谢欠均匀（部分代谢高）。

诊治过程

患者完善术前准备，2014年8月5日于全麻下行“右侧额叶病灶切除”，术中发现肿瘤较片子所见更大，皮层即可见肿瘤，肿瘤质韧，血供较丰富，边界不清，病灶跨越脑沟累及相邻脑皮层，做病灶全切除，考虑到患者为颅内多发恶性病灶，术中影响脑沟间血管，术后可能会出现脑水肿，遂行去骨瓣减压术。术后CT提示右侧额叶病灶全切除（图5.）。病理形态，HE染色，部分区域见多形性瘤细胞和丰富的网状纤维围绕，部分区域见无网状纤维的结节样苍白岛结构；免疫组织化学分析：瘤细胞呈NeuN，Syn弥漫阳性表达，INA、GFAP和P53均有少量阳性表达， Olig2和 B-catenin阴性表达， MIB-1 标记增值指数约20%，病理诊断“考虑促纤维增生／结节型髓母细胞瘤（WHO IV级）（图6)，伴脑脊髓播散”。考虑患者近一个月病情进展快，免疫组化MIB-1高达20%，于术后2周即开始放疗（颅内病灶：55.8 GY；脊髓可见病灶：45GY；全脑，颈，胸腰骶髓：37.8GY）。2014年10月15日放疗中复查头颅及脊髓MRI示病灶明显缩小（图7），患者临床症状有好转，可于搀扶下行走。放疗期间因血象偏低而未行化疗。放疗结束后两个月，血象经对症支持治疗而恢复正常，即开始每月一次的六疗程顺铂＋长春新碱＋依托泊苷（VP16）化疗，六次化疗后复查增强核磁共振显示颅内病灶完全消失，胸髓处尚有少许残留病灶（该次随访为电话随访，影像学资料在寄回途中），建议继续化疗随访。

图5. 术后头颅CT，提示右侧额叶病灶全切除。

病理形态，左图：结节样苍白岛结构(HE×200)；右图：密集的多形性瘤细胞和丰富的网状纤维围绕(HE×400)

免疫组织化学染色，左图，瘤细胞呈 NeuN阳性表达；右图，MIB-1标记增殖指数约20% (Envision二步法×200)

图6. 促纤维增生／结节型髓母细胞瘤（WHO IV级）

图7. 放疗期间复查头颅MRI提示原病灶明显缩小。

讨 论

此例为颅内多发病灶的诊断与鉴别诊断及治疗。起始症状为头晕等非特异性症状，头颅CT及MRI发现“右额、右小脑表面、小脑引部、左小脑桥脑臂、胼胝体膝部等处多发占位”，全身PET－CT未发现颅外原发病灶，且颅内病灶的影像学表现不象典型转移瘤征象，可基本排除颅内转移瘤可能，尽管血清学实验提示“曼氏裂头蚴弱阳性”，但追问病史无流行病 学特点，影像学特点与寄生虫肉芽肿不符，也不考虑寄生虫病灶。由于患者初期临床症状不重，不影响生活，家属不愿手术，但随访一个月后患者出现腰背部疼痛及双下肢乏力，复查头颅核磁共振示幕上右额病灶增大，且C2-T11椎管内多发增强病灶，综合分析病情呈进行性进展及上述一系列影像学表现，临床诊断为“颅内多发胶质瘤伴椎管内播散可能大”。为明确病理性质，在增强核磁共振导航下，选择最表浅的右额叶病灶做病灶切除，术中发现肿瘤侵犯皮层跨过脑沟累及邻近皮层，术中冰冻病理考虑恶性肿瘤；考虑到颅内多发恶性肿瘤术后需要全脑放疗，故术中去除部分骨瓣。术后病理证实为“促纤维增生／结节型髓母细胞瘤（WHO IV级）”。

髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）属于儿童颅内肿瘤中最常见的神经上皮来源恶性肿瘤，多起源于小脑蚓部或四脑室顶部。根据WHO中枢神经肿瘤病理学分类可归为五型组织学分型：经典型髓母细胞瘤（classic medulloblastoma, CMB），促纤维增生／结节型髓母细胞瘤（desmoplastic/nodular variant of medulloblastoma, DMB），髓母细胞瘤伴广泛结节（medulloblastoma with extensive nodularity, MBEN），间变型髓母细胞瘤（anaplastic medulloblastoma, AMB）及大细胞型髓母细胞瘤（large cell medulloblastoma, LCMB），其中促纤维增生／结节型髓母细胞瘤（DMB）主要发生于青年人及成人患者，而相比于经典型髓母细胞瘤，DNMB的患者预后较好。根据我们大宗病例回顾性研究报道: 华山髓母细胞瘤五年总生存率： 总体52%；儿童48%；成人63%。 各种组织学分型存在着不同的放化疗效果[1]。

髓母细胞瘤的治疗方案以手术及放化疗综合治疗为主[2-4]。该病的绝大部分研究基于儿童，且缺乏随机研究。根据NCCN指南和中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南[5]，髓母细胞瘤在辅助治疗前应根据复发的危险度分层，以选择辅助治疗。一般风险组需同时具备：年龄>3岁，术中肿瘤残留<1.5cm2，无蛛网膜下腔无播散，无中枢外血源转移（M0）；高风险组只需满足下列其中一项即为高风险：年龄<3岁；术后肿瘤残留 >1.5cm2；任 何肿瘤远处播散和转移证据，所以此人为高风险组。高风险组强烈推荐全脑全脊髓放疗（CSI)联合化疗，CSI剂量36GY，病灶及后颅加量至 55.8GY，常用化疗药物有CCNU（洛莫司㓅）、长春新碱、丙卡巴井、顺铂和依托铂苷（VP16）等。大多数研究认为术后放疗加化疗与单纯手术加放疗 相比，前者能显著完全缓解率和中位生存期。如进一步分子分型,对治疗会有更多的益处[6]。

本病例包含多个高危复发因素（幕上幕下多处病灶、无法全切肿瘤，脊髓蛛网膜下腔结节状种植转移等），应给予全脑全脊髓放疗及化疗，因此在术后两周即给予CSI，因放疗期间血象偏低，放疗同时未予化疗。经对症及支持治疗，放疗结束两个月后血象恢复正常，即开始每月一次的六疗程顺铂＋长春新碱＋依托泊苷（VP16）化疗，六次化疗后复查增强核磁共振显示颅内病灶完全消失，胸髓处尚有少许残留病灶，建议继续化疗随访。

本例幕上、幕下均有病灶，病理报告为髓母细胞瘤，但手术中切除的病灶为幕上病灶，病理是否可以诊断为幕上原始神经外胚层肿瘤（PNET）？幕上PNET与小 脑髓母、松果体区母细胞瘤，病理形态和免疫表型相同，单靠病理很难鉴别， 主要根据原始病灶位于何处做出综合诊断。如果患者原始病灶位于小脑，之后出现远处转移或蛛网膜下腔转移，则诊断为髓母细胞瘤为宜；如果原始病灶在幕上，之 后出现小脑和蛛网膜下腔转移，则诊断为幕上PNET为宜；对就诊时发现幕上、幕下均有病灶，很难鉴别原始病灶来源于幕上或幕下时，病理诊断可以诊断为“原 始神经外胚层肿瘤”。

虽然原始性神经外胚肿瘤（PNET）在组织学上与髓母细胞瘤难以鉴别，但预后却明显不如后者，同时PNET在基因表达上其独特性，治疗原则与高危型髓母细胞瘤类似[7]。本例虽然病理诊断为髓母，但根据复发危险度分层属于高风险组，故术后及早行CSI及放疗后化疗，即使诊断为幕上PNET， 治疗方案也与高风险组髓母相似。本例手术后结合CSI加化疗，化疗六疗程后幕上幕下肿瘤完全消失，仅胸髓处少许残留，患者恢复正常生活，疗效较满意。该例 在发现幕上、幕下病灶后对手术犹豫不决，到椎管内出现转移才手术，一定程度上影响了疗效。如果在发现病灶后及时手术，在椎管内转移之前即行CSI加化疗， 或许就没有目前的胸髓处少许残留病灶。

专家点评

此例为颅内多发病灶的诊断与鉴别诊断及治疗。患者就诊时影像学表现为幕上、幕下多发病灶，鉴别诊断需考虑多发胶质瘤、颅内多发转移瘤、脱髓鞘病变、肉芽肿病灶等，PET-CT未发现颅外病灶，基本排除转移瘤，虽然寄生虫血清学检查示“曼氏裂头蚴弱阳性”，但无流行病学病史，影像学上表现倾向于胶质瘤伴多处播散可能大。此类病例，往往在缺乏病理诊断情况下被推荐做放疗或伽玛刀治疗，或放疗后按胶质瘤给予替莫唑胺化疗，由于没有手术病理支持，治疗是不科学和盲目的。此例手术后病理诊断为髓母细胞瘤，风险分层为高风险组，术后及时给予CSI加髓母细胞瘤的化疗方案，经放疗后六次化疗复查，颅内病灶完全消失，椎管内病灶仅存一处小病灶，患者恢复正常生活，疗效满意。因此对需要放疗和化疗的怀疑恶性肿瘤的患者，强调手术后明确病理性质的重要性。

参考文献：

1. Zhang ZY, Xu J, Ren Y, Yao Y, Li KK, Ng HK, Mao Y, Zhou LF, Zhong P. Medulloblastoma in China: Clinicopathologic Analyses of SHH, WNT, and Non-SHH/WNT Molecular Subgroups Reveal Different Therapeutic.PLoS One,2014,V9N6:e99490.

2. Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, Zwiener I, Pietsch T, Figarella-Branger D, Giangaspero F, Ellison DW, Garre ML, Biassoni V et al: Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol 2010, 28(33):4961-4968.

3. Chintagumpala M, Hassall T, Palmer S, Ashley D, Wallace D, Kasow K, Merchant TE, Krasin MJ, Dauser R, Boop F et al: A pilot study of risk-adapted radiotherapy and chemotherapy in patients with supratentorial PNET. Neuro Oncol 2009, 11(1):33-40.

4. Nowak J, Seidel C, Pietsch T, Alkonyi B, Fuss TL, Friedrich C, von Hoff K, Rutkowski S, Warmuth-Metz M: Systematic comparison of MRI findings in pediatric ependymoblastoma with ependymoma and CNS primitive neuroectodermal tumor not otherwise specified. Neuro Oncol 2015, 17(8):1157-1165.

5. <中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南>编写组，中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南(2012),中华医学杂志，2013，93（31）：2418-2448.

6. Picard D, Miller S, Hawkins CE, Bouffet E, Rogers HA, Chan TS, Kim SK, Ra YS, Fangusaro J, Korshunov A et al: Markers of survival and metastatic potential in childhood CNS primitive neuro-ectodermal brain tumours: an integrative genomic analysis. Lancet Oncol 2012, 13(8):838-848.

7. Samkari A, Hwang E, Packer RJ: Medulloblastoma/Primitive neuroectodermal tumor and germ cell tumors: the uncommon but potentially curable primary brain tumors. Hematology/oncology clinics of North America 2012, 26(4):881-895.

往期回顾

感谢华山医院脑胶质瘤MDT团队！尤其感谢神经外科姚瑜教授、神经病理科陈宏教授和程海霞博士提供的帮助！

（复旦大学附属华山医院神经外科陈峻叡整理，秦智勇教授审校）

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